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    新一代突破性抗病毒方案關注點在哪里?

    發布日期:2020-07-07   來源:新浪醫藥新聞   瀏覽次數:0
    核心提示:導讀:艾滋病正在變為慢性病,長期用藥越來越普遍,安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。文/1℃2018年之后,艾滋
            導讀:艾滋病正在變為慢性病,長期用藥越來越普遍,安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。

    文/1℃

     

    2018年之后,艾滋病治療領域批準多款雞尾酒療法方案,其中,需要特別提一下的有下面幾款:1. 2018年02月獲批上市的必妥維 (Biktarvy, 比克恩丙諾),這是目前同類最優的TAF+整合酶抑制劑為基礎的雞尾酒方案,三聯復方單片制劑,上市第2年其銷售額已經接近50億美元;2. 2019年04月08日,首個可用于初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 獲批上市;3. 2020年03月20日,加拿大批準長效二聯方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林),明顯改善依從性;4. 2020年07月02日,FDA批準一款用于多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia (fostemsavir)。

     

    艾滋病正在變為慢性病,長期用藥越來越普遍,安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。

     

    一、必妥維將主導TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案

     

    雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業務,但是抗病毒業務目前仍是吉利德非常倚重的一個分支,尤其是抗艾藥物,吉利德推出了多款極為經典的雞尾酒方案,代表著艾滋病雞尾酒療法的最新突破。

     

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    來源:吉利德2019Q4財報

     

    TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案,單一片劑 (STR),已經成為全球艾滋病治療的主流方案,優異的整合酶抑制劑方案能夠將HIV-1 RNA 拷貝數< 50 拷貝/mL患者比例提高至驚人的90%,很好控制病毒載量,減緩疾病進程。此類方案正在快速替代傳統的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來,處方銷售迅速增長,目前已成為處方量最大的一類雞尾酒方案,2019年銷售額同比增長3倍,2020年銷售額預計突破65億美元,接近巔峰。

     

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    來源:吉利德2020Q1財報

     

    二、依從性高、安全性佳的長期用藥是關注點之一

     

    正如上文,雞尾酒療法已經深遠改變了艾滋病患者的生存質量,長期、規范用藥越來越普遍和重要,隨之而來,多藥耐藥、依從性、安全性問題越來越成為患者長期用藥中重要關注點,本部分關注長期用藥的依從性和安全性。

     

    ViiV Healthcare所開發的2DR (two drugs regimens) 方案無疑成為一個值得關注方向,截至目前,Juluca, Dovato, Cabenuva為代表的2DR方案已經開始用于臨床實踐。

     

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    2DR方案值得關注的里程碑事件:

     

    1.2020年03月20日,加拿大批準長效二聯方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林),明顯改善依從性;

     

    2.2019年04月29日,ViiV Healthcare遞交長效二聯方“cabotegravir +利匹韋林”上市申請,但是因CMC,FDA發出CRL;

     

    3.2019年04月,07月,ViiV Healthcare開發全球首款用于初治艾滋病患者的2DR方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 先后在美國、歐盟獲批上市;

     

    4.2017年11月,ViiV Healthcare開發的全球首款2DR方案Juluca (dolutegravir/rilpivirine) 美國獲批上市,全球首批。

     

    三、多藥耐藥是HIV長期用藥的另一個關注點

     

    除了改善安全性和提高依從性,長期用藥過程中,多藥耐藥是另外一個重要的問題,目前,圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史,開發了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒藥物,并形成了各類雞尾酒療法方案。

     

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    長期用藥不可避免會出現耐藥問題,那么開發新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義,這里提兩個突破性療法,一個是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia,一個是吉利德在開發中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。

     

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    gp120抑制劑Rukobia:多藥耐藥患者的創新選擇

     

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    HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection

     

    Rukobia主要作用于病毒與細胞相互作用過程的,這是第2個獲批用于該過程的藥物,另一個是一個單克隆抗體。Rukobia臨床數據顯示,藥物聯合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥艾滋病患者帶來獲益,Rukobia聯合抗病毒療法 vs. 安慰劑聯合抗病毒療法,HIV RNA能夠顯著降低,具體的, -0.79 vs. -0.17 logs,這具有重要臨床意義。

     

    HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir:潛在的長效HIV突破性療法

     

    吉利德做為艾滋病領域的領導者,當然深知創新機制、更高安全性、更高依從性新一代艾滋病藥物開發的重要性,下文將簡單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir (GS-6207) 。

     

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    lenacapavir, 吉利德

     

    lenacapavir作用于衣殼蛋白干擾HIV生活史多個過程,核衣殼由多個衣殼6面體組成

     

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    HIV group-specific antigen (gag) 經蛋白酶剪切后,形成衣殼蛋白 (CA; p24),進而形成核衣殼,其在HIV生活史中發揮著重要作用。

     

    Lenacapavir的1期臨床數據顯示:抗病毒活性能夠持續6個月

     

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    Lenacapavir通過作用于衣殼蛋白相互作用,能夠干擾核衣殼解聚、核轉運、病毒復制、核衣殼組裝,進而干擾多個衣殼蛋白依賴的多個HIV生活史。

     

    Lenacapavir通過干擾衣殼蛋白−蛋白之間相互作用,進而抑制核衣殼依賴的多個過程,這是一個頗具挑戰性的過程。

     

    Lenacapavir作用位點,Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule

     

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    HIV-1 RNA reduction 最高為 2.2 log10 copies/mL,有效抗病毒活性能夠持續6個月!Lenacapavir是值得關注的一個first-in-class,Lenacapavir聯合其他抗病毒療法預計成為新的突破性長效雞尾酒方案。

     

    簡單總結下,在HIV領域,吉利德、GSK是兩家巨頭;HIV雞尾酒方案中,Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流;艾滋病長期用藥已成為主流趨勢,安全性佳、依從性高的方案將會愈加受人關注,例如,ViiV Healthcare所開發的2DR方案;為應對日益凸顯的耐藥問題,創新機制的突破性療法仍有著很大臨床需求,例如gp120抑制劑Rukobia,HIV capsid抑制劑lenacapavir,其中,后者值得繼續關注!

     

    HIV主流藥物銷售額 (百萬美元)

     

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    市場銷售額均以當年平均匯率換算為美元

     
     
     
     
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